Equipe 3 - Microbiote, Inflammation et Cancer

Equipe 3 – Microbiote, Inflammation et Cancer

Dirigée par le Pr. Jamila FAIVRE

Les cancers primitifs du foie se développent au sein d’un microenvironnement complexe, où les cellules tumorales interagissent étroitement avec les cellules immunitaires, les cellules stromales et la matrice extracellulaire. Ce microenvironnement est fortement influencé par le tube digestif, principal réservoir du microbiote intestinal, dont les dérivés bactériens transitent vers le foie via l’axe intestin-foie. Ces bactéries et leurs métabolites peuvent moduler l’immunophénotype tumoral, influençant l’immunité locale, la tolérance tumorale et la réponse aux traitements.

Objectifs de l’équipe

Notre équipe étudie le microenvironnement tumoral et son rôle dans l’immunotolérance des cancers primitifs du foie, en particulier le carcinome hépatocellulaire (HCC) et le cholangiocarcinome intrahépatique (ICC). Forts de notre expertise dans ce domaine, nous analysons les interactions entre les cellules tumorales, le système immunitaire et l’écosystème microbien afin d’identifier de nouveaux leviers thérapeutiques. Nous explorons notamment l’influence du microbiote intestinal, de ses produits bactériens et de certains effecteurs de l’immunité innée sur la physiopathologie et l’immunité tumorale.
L’objectif de nos recherches est d’identifier des biomarqueurs microbiens et de développer des stratégies innovantes visant à optimiser la réponse aux immunothérapies

Nos recherches s’articulent autour de 3 axes complémentaires : (1) décrypter les mécanismes d’immunotolérance hépatiques et loco-régionaux et identifier leur lien avec le microbiote chez l’homme, (2) montrer la capacité de certains microbes ou produits microbiens à lever l’immunosuppression tumorale dans des modèles précliniques et (3) étudier de l’impact d’un effecteur de l’immunité innée, REG3A, sur l’homéostasie des organes et la cancérogenèse hépatique.

Axe 1 : Décrypter les mécanismes d’immunotolérance dans les cancers du foie

L’immunotolérance tumorale est un obstacle majeur à l’efficacité des immunothérapies dans les cancers primitifs du foie. Grâce à une approche intégrative combinant analyses immunologiques, transcriptomiques et métabolomiques, notre équipe a été pionnière dans l’identification et la caractérisation des immunophénotypes et des mécanismes d’immunotolérance sous-jacents présents dans les tumeurs d’ICC et de HCC (Job et al. 2020 ; Shalhoub et al. 2024).

Nos travaux visent aujourd’hui à décrypter les interactions complexes entre le microenvironnement tumoral, l’immunité systémique et loco-régionale, et le microbiote intestinal afin de mieux comprendre la physiopathogenèse de ces maladies et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Grâce aux cohortes de patients suivis au Centre Hépatobiliaire (CHB) :

Nous caractérisons les profils immunitaires des tumeurs sur la base des systèmes de classification immunitaire que nous avons établis dans l’ICC et l’HCC. Ces immunophénotypes tumoraux reflètent les mécanismes d’immunotolérance mis en place dans les tumeurs de chaque patient.

Nous recherchons les bactéries commensales et leur dérivés présents dans l’intestin et la tumeur primaire des patients et évaluons leur lien avec l’immunophénotype tumoral, la progression cancéreuse et la réponse thérapeutique

Enfin, nous nous intéressons au rôle du stroma non cellulaire en étudiant les interactions entre la matrice extracellulaire tumorale (ECM) et les effecteurs de l’immunité innée, notamment les protéines antimicrobiennes et antioxydantes comme REG3A.

Ces recherches permettent d’identifier des biomarqueurs métagénomiques et immunologiques prédictifs de la réponse aux immunothérapies et ouvrent la voie à des approches de médecine personnalisée qu’il faut préalablement valider par les analyses précliniques de l’Axe 2.

Axe 2 : Montrer le potentiel immunomodulateur du microbiote pour lever l’immunotolérance tumorale et favoriser la réponse au traitement

Le microbiome intestinal influence directement la progression tumorale hépatique via la circulation portale et le système immunitaire. Si son rôle dans les maladies hépatiques chroniques comme la stéatohépatite métabolique (MASH) est de mieux en mieux décrit, son impact sur les cancers primitifs du foie reste encore mal compris.

Notre objectif est de tester la capacité de régulateurs microbiens à remodeler le microenvironnement tumoral immunosuppressif en un phénotype immunoactif capable de réduire la progression de la tumeur. Nos travaux ont déjà révélé que REG3A, un peptide anti-microbien effecteur de l’immunité innée, joue un rôle clé dans la régulation de la diversité microbienne et la production de métabolites immunomodulateurs, ce qui en fait un levier thérapeutique potentiel pour réduire l’immunotolérance tumorale et restaurer l’efficacité des traitements (Moniaux et al. 2024 ; Darnaud et al. 2018).

Dans ce contexte, notre objectif est de démontrer expérimentalement le rôle causal du microbiote et de ses métabolites dans :

L’initiation et la progression du cancer hépatique, en utilisant des modèles murins mimant les sous-types immunitaires identifiés chez l’homme dans l’Axe 1.

La modulation de l’écosystème immunitaire tumoral, notamment l’infiltration des cellules immunitaires et l’expression des points de contrôle immunitaires.

L’amélioration des stratégies thérapeutiques, en évaluant le potentiel de certains métabolites microbiens (ex. : butyrate, LPS) et peptides antimicrobiens (REG3A) à renforcer la réponse immunitaire et l’efficacité des traitements.

Axe 3 : Etudier L’impact d’un effecteur de l’immunité innée, REG3A, sur l’homéostasie des organes et la cancérogenèse hépatique

L’effecteur de l’immunité innée REG3A est une lectine de type C dotée de propriétés de piégeage des espèces réactives de l’oxygène (ROS) agissant à la fois sur l’hôte et son microbiote. REG3A régule l’interaction entre l’homéostasie des organes et le microbiote intestinal. Nos travaux montrent que :.

REG3A façonne le microbiote intestinal en lui conférant des propriétés anti-inflammatoires en protégeant les bactéries Gram-positives sensibles à l’oxygène des dommages oxydatifs (Darnaud et al. 2018)

REG3A améliore l’homéostasie du glucose et la sensibilité à l’insuline en protégeant la signalisation GP130/AMPK musculaire et limite la progression des maladies métaboliques du foie d’origine nutritionnelle (stéatose, NASH, fibrose)(Gonzalez et al. 2023).

REG3A agit comme un suppresseur tumoral dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) en réduisant la disponibilité en UDP-GlcNAc et la O-GlcNAcylation, une modification post-traductionnelle des protéines impliquées dans la carcinogenèse (Moniaux et al. 2024)

Future Directions:

Etudier la communication entre le microbiote façonnés par REG3A, son métabolome et l’écosystème immunitaire du foie dans la maladie métabolique d’origine nutritionnelle et les cancers primitifs du foie.
Etudier l’influence de REG3A sur la composition et l’oxydation de la matrice extracellulaire du foie, et leurs conséquences physiopathologiques.

Nos travaux utilisent une approche multi-modale intégrative et translationnelle, combinant analyses métagénomiques, transcriptomiques, métabolomiques et immunologiques, en collaboration avec des cliniciens et des biotechs spécialisées dans l’immunothérapie.
Grâce à ces études, nous espérons ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant immunothérapie et modulation du microbiote, et ainsi proposer des solutions innovantes pour améliorer la prise en charge des patients atteints de cancers primitifs du foie.

Expertise technique

Données Haut débit

Intégration multi-omique
Transcriptomique
Exome
Métagénomique
Etude single-cell

Imagerie

Immunohistochimie
Immunofluorescence multiplexée

Modèles animaux

Biologie moléculaire et cellulaire

Quelques publications majeures

Moniaux, Nicolas, Nicolas Geoffre, Alice Deshayes, Alexandre Dos Santos, Sylvie Job, Claire Lacoste, Tung-Son Nguyen, et al. « Tumor Suppressive Role of the Antimicrobial Lectin REG3A Targeting the O -GlcNAc Glycosylation Pathway ». Hepatology (Baltimore, Md.), 2 juillet 2024.

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000993

Shalhoub, Hala, Patrick Gonzalez, Alexandre Dos Santos, Julie Guillermet-Guibert, Nicolas Moniaux, Nicolas Dupont, et Jamila Faivre. « Simultaneous activation and blockade of autophagy to fight hepatocellular carcinoma ». Autophagy Reports 3, n^o 1 (31 décembre 2024): 2326241.

https://doi.org/10.1080/27694127.2024.2326241.

Gonzalez, Patrick, Alexandre Dos Santos, Marion Darnaud, Nicolas Moniaux, Delphine Rapoud, Claire Lacoste, Tung-Son Nguyen, et al. « Antimicrobial Protein REG3A Regulates Glucose Homeostasis and Insulin Resistance in Obese Diabetic Mice ». Communications Biology 6, n^o 1 (15 mars 2023): 269.

https://doi.org/10.1038/s42003-023-04616-5

Yau, Thomas, Joong-Won Park, Richard S. Finn, Ann-Lii Cheng, Philippe Mathurin, Julien Edeline, Masatoshi Kudo, et al. « Nivolumab versus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma (CheckMate 459): A Randomised, Multicentre, Open-Label, Phase 3 Trial ». The Lancet. Oncology 23, n^o 1 (janvier 2022): 77‑90.

https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00604-5

Job, Sylvie, Delphine Rapoud, Alexandre Dos Santos, Patrick Gonzalez, Christophe Desterke, Gérard Pascal, Nabila Elarouci, et al. « Identification of Four Immune Subtypes Characterized by Distinct Composition and Functions of Tumor Microenvironment in Intrahepatic Cholangiocarcinoma ». Hepatology (Baltimore, Md.) 72, n^o 3 (septembre 2020): 965‑81.

https://doi.org/10.1002/hep.31092.